Agenterna "G" callen och Sam Hanna, tillsammans med sina kollegor specialagent Kensi Blye, LAPD-polisen Marty Deeks, datasnillet Eric Beale och analytikern Nell Jones, fruktar varken nationella eller internationella fiender. Det spelar ingen roll om det är nordkoreanska spioner, IS-kvinnor eller ryska gangsters. Verksamhetschef Hetty Lange och assisterande chef Owen Ganger följer de globala hoten såväl som agenternas egna personliga utmaningar.