Sherlock Holmes och hans assistent Dr. Watson firar lösningen på ännu ett mysterium med en förstaklassresa till Afrika. De stiger på Orientexpressen och knappt har de två detektiverna funnit sig till rätta i de luxuösa omgivningarna, då ett ohyggligt faktum står klart för passagerarna; ett lik hittas och mördaren är ombord… Är mördaren den vackra främmande kvinnan vars intensiva, sensuella utstrålning betager även den gamle Sherlock Holmes? Utgör ryktena om en hemlighetsfull affär mellan en äldre man och en mycket ung flicka ombord motiv för dråp? Har den temperamentsfulla, italienske uppfinnaren rent mjöl i påsen? Och hur är det med den grekiske affärsmannen, som, trots sin enorma rikedom, verkar besatt av, vad han inte kan få? Det är ännu en gång för Sherlock Holmes och Dr. Watson att lösa gåtan som för dem från exotisk lyx i staden till dödlig fasa i den afrikanska djungeln, som är full av häxdoktorernas svarta magi.