Andra säsongen av My Brilliant Friend tar vid precis där första säsongen slutade. Lila och Elena är sexton år. Lila har precis gift sig, men när hon tog sin mans efternamn är det som om hon förlorade sig själv. Elena är en mönsterelev men under Lilas bröllopsfest förstod hon att hon inte är lycklig vare sig i eller utanför grannskapet. Under en semester på Ischia möter de två vännerna barndomsvännen Nino Sarratore. Ett möte som förändrar deras vänskap för alltid.