Bussen som blev galen är en underbar parodi på katastroffilmsgenren och handlar om världens första kärnkraftsdrivna buss - en bjässe på 75
ton med 32 enorma hjul - och dess premiärtur från New York till Denver. Den som kör världens bästa buss är naturligtvis världens bäste busschaufför. Hans andrepilot drabbas däremot lätt av blackout och har en svaghet för att köra på vägrenen.
Ett par onda typer bestämmer sig dessutom för att tillintetgöra bussen innan den nått sin slutdestination, vilket leder till otroligt kul spänning!