I säsong tre kämpade ledaren för antiterroristenheten CTU Jack Bauer (Kiefer Sutherland) mot klockan för att stoppa ett dödligt virus som en grupp terrorister hotade sprida ut. Ett virus med potential att döda miljoner invånare... Säsong fyra tar vid 18 månader senare. CTU leds nu av Erin Driscoll (Alberta Watson), en hårdnackad statlig agent som gjorde det till sin första uppgift att sparka Jack när hon tog över.
Efter att en explosion inträffat på ett pendeltåg, finner sig Jack, trots att han numera jobbar för försvarsminister James Heller (William Devane), plötsligt på väg tillbaka till CTU för ett möte med Driscoll...