Placerad i de ruffiga områdena i New Orleans, är STREETS OF BLOOD en klassisk ”good cop, bad cop”-historia som innehåller knark, falskspel, och lättförtjänta pengar. Gäng, dueller och snabba bilar försäkrar att det aldrig blir ett tråkigt ögonblick.
I post-Katarina New Orleans är undercoveragenten Andy (Val Kilmer), en veteran i narkotikabranschen, och hans hispiga oerfarna partner Stan (50 Cent), på jakt efter information om en lokal knarkkung. Under ett förhör av en knarklangare, blir denne plötsligt skjuten rätt framför näsan på dem. När de sedan kommer tillbaka till polisstationen blir de grundligt förhörda och utsatta för en psykiatrisk utredning. Samtidigt får de reda på att knarkkungen de letar efter är en korrupt, före detta polis, som fortfarande har kvar kontakter inom poliskåren. Andy avslöjar också att hans tidigare kollega, som förmodades ha dött under orkanen Katarina, har blivit mördad. Han och hans nya partner är fast beslutna att undersöka mordet.